A busca por biomarcadores de dor no cérebro humano

A busca por biomarcadores de dor no cérebro humano

Este artigo é destinado a neurologistas. Ele foi publicado há apenas um ano por uma revista científica muito respeitada (A Journal of Neurology). Profissionais da área interessados em dor certamente irão descobrir nele coisas novas. Leigos como eu já irão achá-lo “pesado”, algo indigesto. O problema é que o assunto em foco está no centro da corrida pelo alívio da dor crônica. Gostemos ou não, quem deseja aprender sobre essa dor não irá consegui-lo sem entender, primeiro, como o cérebro funciona, e como funciona este em relação àquela. Por isso, eu apresento apenas as primeiras duas seções do artigo, que podem ser digeridas, com igual proveito, por gregos e troianos. As seções seguintes, mais cabeludas, deixo para os gregos, digo os neurologistas, lerem no original em inglês.

Nota do blog:
Achar o local no cérebro onde a dor se hospeda tem sido a obsessão de muitos neurocientistas. Quem tiver sucesso nisso estará próximo do Santo Graal, que é o controle da dor. Hoje sabe-se, porém, que um único “centro de dor” não existe, e sim uma rede neural. Isso complica bastante as coisas, porém, mesmo assim, o uso da neuroimagem funcional tem permitido vislumbrar o que poderiam ser ‘biomarcadores’ da percepção da dor. Contudo, a dúvida persiste: a atividade cerebral amostrada por essas técnicas quando um indivíduo experimenta dor corresponde à atividade neuronal que causa o surgimento da percepção dolorosa?

Autores: André Mouraux Gian Domenico Iannetti

Resumo

A imagem cerebral funcional não invasiva é usada mais do que nunca para investigar a dor na saúde e na doença, com a perspectiva de encontrar novos meios para aliviar a dor e melhorar o bem-estar do paciente. A observação de que várias áreas do cérebro são ativadas por estímulos dolorosos transitórios e que a magnitude dessa atividade é frequentemente classificada (graded) com intensidade da dor, levou os pesquisadores a extrair características da atividade cerebral que poderiam servir como biomarcadores para medir a dor objetivamente. No entanto, a maioria das respostas cerebrais observadas quando a dor está presente também pode ser observada quando a dor está ausente. Por exemplo, respostas cerebrais semelhantes podem ser obtidas por estímulos auditivos, táteis e visuais salientes, mas não dolorosos, e essas respostas podem até ser registradas em pacientes com analgesia congênita. Assim, como discutido nesta revisão, ainda há discordância sobre o grau em que as medidas atuais da atividade cerebral se relacionam exatamente com a dor. Além disso, se técnicas de análise mais recentes podem ser usadas para identificar padrões distribuídos de atividade cerebral específicas para dor, isso só pode ser garantido usando condições de controle cuidadosamente projetadas. Em um nível mais geral, a utilidade clínica dos atuais biomarcadores da dor derivados da neuroimagem funcional humana parece estar exagerada, e as evidências de sua eficácia em condições clínicas da vida real são escassas. Em vez de procurar biomarcadores da percepção da dor, vários pesquisadores estão desenvolvendo biomarcadores para alcançar uma estratificação baseada em mecanismos das condições de dor, prever a resposta à medicação e oferecer tratamentos personalizados.

Introdução

A dor física é intrinsecamente desagradável e aversiva. É por essa razão que é vantajoso para a sobrevivência: ela conduz comportamentos que evitam lesões corporais ao interagir com o ambiente. No entanto, especialmente nas sociedades modernas, a dor aguda é frequentemente desprovida de vantagem comportamental. Pense, por exemplo, na dor experimentada durante intervenções médicas. Além disso, um número crescente de indivíduos sofre de dores que duram meses ou anos (Breivik et al., 2006). Essa dor crônica não possui apenas nenhum benefício comportamental óbvio (Hodges e Tucker, 2011), mas também prejudica fortemente a qualidade de vida. O fato de a dor ter um grande impacto negativo no bem-estar humano é frequentemente usado como argumento persuasivo para justificar o financiamento da pesquisa sobre dor. A perspectiva, que moldou a maneira como muitos neurocientistas da dor concebem, projetam e interpretam seu trabalho, é que, além de melhorar o conhecimento básico dos mecanismos neurais da percepção sensorial, a pesquisa no campo da dor também levará ao desenvolvimento de meios mais eficazes de tratar a dor e reduzir o sofrimento.

Três argumentos são geralmente apresentados para sustentar essa perspectiva no campo da neuroimagem da dor (Kupers e Kehlet, 2006; Borsook et al., 2007, 2010; de Vries et al., 2013 ; Lee e Tracey, 2013; Morton et al., 2016; Grosen et al., 2017; Tracey, 2017). Primeiro, alega-se frequentemente que a neuroimagem funcional poderia ser usada para derivar biomarcadores cerebrais que medem a dor ‘objetivamente’. Isso forneceria uma solução para o obstáculo de avaliar a dor usando relatórios verbais, que são considerados inerentemente propensos a vieses de resposta (Wager et al., 2013 Kumbhare et al., 2017). Tais biomarcadores para dor permitiriam quantificar a gravidade da dor e os efeitos dos tratamentos de maneira objetiva e incontestável, baseada em evidências. Em segundo lugar, postula-se que um diagnóstico baseado em um mecanismo de condições clínicas de dor é essencial para o manejo adequado da dor (Woolf e Max, 2001; Woolf, 2008; Borsook et al., 2010, 2011; Lee e Tracey, 2013). Ao divulgar os mecanismos neurais subjacentes à dor em pacientes individuais, a neuroimagem poderia, assim, melhorar o diagnóstico clínico e os cuidados, por exemplo, prevendo a resposta individual ao tratamento (Wartolowska e Tracey, 2009; Denk et al. , 2014 ; Tetreault et al., 2016; Davis e Seminowicz, 2017; Kumbhare et al., 2017). Terceiro, foi proposto que a neuroimagem funcional e a eletrofisiologia poderiam ser usadas para identificar rapidamente novos medicamentos para alívio da dor, caracterizando seus efeitos nos ‘circuitos’ de dor do SNC (Woolf e Max, 2001; Martucci et al., 2014), uma abordagem às vezes referida como ‘pharmaco-fMRI’ ou ‘pharmaco-EEG’ (Schweinhardt et al., 2006; Wise e Tracey, 2006; Woolf, 2008; Woolf, 2008; Gram et al., 2013).

Uma questão importante desafia o uso da neuroimagem funcional para derivar ‘biomarcadores’ da percepção da dor: a atividade cerebral amostrada por essas técnicas quando um indivíduo experimenta dor corresponde à atividade neuronal que causa o surgimento da percepção dolorosa? Como resumido em um artigo de revisão publicado alguns anos atrás (Iannetti e Mouraux, 2010), nós e outros (Carmon et al., 1976; Chapman et al., 1981; Melzack, 1999; Downar et al., 2003) manifestaram preocupação com a especificidade para a dor das respostas cerebrais observadas classicamente ao sentir dor transitória, ou seja, a chamada “matriz da dor”, um rótulo que implica secretamente alguma especificidade para a dor. A preocupação baseia-se na observação de que, em grande parte, as mesmas respostas funcionais de neuroimagem podem ser suscitadas por estímulos não dolorosos, desde que sejam salientes o suficiente (Chapman et al. , 1981; Downar et al., 2003; Mouraux e Iannetti, 2009; Mouraux et al., 2011) ( Fig. 1). Mais recentemente, também foi mostrado que uma resposta praticamente idêntica da ‘matriz da dor’ pode ser observada em pacientes com insensibilidade congênita à dor (Salomons et al. , 2016), fornecendo assim mais evidências de que essas respostas cerebrais são amplamente inespecíficas para a dor. (Esta afirmação não implica que atividades neurais específicas para a dor não existam. Em vez disso, implica que as atividades neurais capturadas pelas técnicas atuais de EEG ou ressonância magnética funcional, que refletem a atividade síncrona em grandes populações de neurônios, são no mínimo largamente inespecíficas para se referir a dor. Para evitar essas controvérsias, muitos pesquisadores agora se abstêm de usar o termo ‘matriz da dor’ e optam por termos como ‘rede de dor’, ‘assinatura da dor’ ou ‘circuitos neurais’ (Tracey e Mantyh, 2007; Seifert e Maihofner, 2011; Lelic et al. , 2012; Longo et al. , 2012; De Simone et al., 2013; Wager et al., 2013). Esses rótulos são igualmente sugestivos da ideia de que as respostas cerebrais que estão sendo medidas refletem a atividade neural de alguma forma única para a dor. Para elaborar apenas um desses exemplos, o termo ‘assinatura’ denota um padrão, produto ou característica distintivo pelo qual algo pode ser inequivocamente identificado. Conforme detalhado abaixo, argumentamos que as tentativas de falsificar a hipótese de que as respostas cerebrais que estão sendo medidas são específicas para a dor usando estímulos de controle adequados foram insuficientes, e o uso liberal de termos que implicam especificidade influenciou a interpretação de vários resultados de neuroimagem da dor.

Figura 1

Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas

Estímulos nociceptivos transitórios que causam dor.

Neste exemplo, os pulsos do laser de calor entregues à mão direita (EEG do couro cabeludo e LFP intracerebral) ou pé (ressonância magnética funcional) provocam respostas cerebrais em larga escala. No EEG do couro cabeludo, a resposta é dominada por uma grande onda negativa-positiva máxima no vértice do couro cabeludo (eletrodo Cz), provavelmente originária de regiões opérculo-insulares bilaterais, do córtex cingulado e, possivelmente, do córtex somatossensorial primário contralateral. Respostas em regiões semelhantes também são detectadas usando a ressonância magnética funcional. É importante ressaltar que estímulos táteis ou auditivos igualmente salientes, mas não dolorosos e não nociceptivos suscitam respostas eletromagnéticas e de EEG muito semelhantes, indicando que a maior parte dessa atividade é inespecífica para dor ou nocicepção e, em vez disso, multimodal (Mouraux e Iannetti, 2009; Mouraux et al. , 2011). Da mesma forma, embora a ínsula tenha sido proposta como fortemente envolvida na percepção da dor, estímulos nociceptivos e não nociceptivos igualmente salientes desencadeiam potenciais de campo local similares (LFPs) registrados diretamente dentro da ínsula (Liberati et al., 2016). No entanto, outras características menos proeminentes da atividade amostrada podem ser mais seletivas para dor ou nocicepção, como refletido pelo aumento seletivo de oscilações de banda gama (GBOs) quando estímulos térmicos dolorosos são apresentados (Liberati et al., 2018 ). BOLD = dependente do nível de oxigênio no sangue; ER% = alteração relacionada ao evento na amplitude da oscilação; ERP = potencial relacionado ao evento.

O perigo de assumir que as respostas cerebrais amostradas ao sentir dor são específicas para a dor é bem ilustrado pela maneira como vários resultados de neuroimagem da dor foram comunicados pela mídia em geral. Por exemplo, um comunicado de imprensa relatando um estudo de neuroimagem sobre dor em bebês conduzido por Goksan et al. (2015) afirmaram que, como os ‘cérebros dos bebês acendem de maneira muito semelhante aos adultos quando expostos a um estímulo doloroso, os recém-nascidos sentem dor da mesma forma que os adultos‘. Evidentemente, essa conclusão, com base na inferência inversa, é válida se e somente se a atividade cerebral observada for específica para a dor, conforme detalhado na seção ‘Atividade cerebral específica da dor e seletiva da dor’ abaixo.

Nas seções seguintes, examinamos primeiro se uma suposição estabelecida – de que existe uma necessidade clínica real de uma medida laboratorial “objetiva” para a percepção subjetiva da dor – é realmente justificada. Segundo, examinamos a questão da especificidade da dor na atividade cerebral amostrada usando técnicas funcionais de neuroimagem e eletrofisiológicas. Isso é necessário e oportuno, dado o crescente uso de novos métodos para analisar a atividade cerebral, como a análise multivariada de padrões de dados funcionais de RM, para revelar ‘assinaturas de dor’ (Wager et al. , 2013), bem como a proposta de novos conceitos teóricos. como o ‘connectonema da dor’ (Kucyi e Davis, 2015, 2017), em que a dor emergiria da atividade generalizada da rede cerebral. Terceiro, avaliamos pragmaticamente se os biomarcadores atuais derivados da neuroimagem têm a capacidade de medir a dor ‘objetivamente’. Finalmente, avaliamos a força das evidências que apoiam o uso de neuroimagem funcional para realizar estratificação baseada em mecanismos de pacientes com dor crônica, prever resposta ao tratamento e auxiliar no desenvolvimento farmacológico de novos tratamentos para a dor.

Os biomarcadores de neuroimagem para dor são realmente úteis?

Uma das perspectivas atraentes da neuroimagem funcional é que a atividade cerebral amostrada pode estar relacionada a certos estados perceptivos. Um exemplo espetacular do que algoritmos avançados para analisar a atividade cerebral podem alcançar é a decodificação do conteúdo da percepção visual na vigília e no sono usando a atividade cerebral amostrada em áreas visuais (Horikawa et al., 2013). Isso dá uma forte esperança teórica e tecnológica para a capacidade de usar a neuroimagem funcional para decodificar a ocorrência de uma ampla gama de percepções, incluindo a dor.

Um ponto crucial a considerar quando se pretende usar a neuroimagem para “medir” a dor é o fato de que, como qualquer outra percepção, a dor é uma experiência intrinsecamente subjetiva. Portanto, mesmo que as medidas da atividade cerebral possam ser objetivas do ponto de vista fisiológico (por exemplo, uma medida objetiva do fluxo sanguíneo cerebral ou do potencial do couro cabeludo), os biomarcadores derivados dessas medidas serão correlatos verdadeiros da dor percebida, se e somente se forem responsáveis ​​pela subjetividade da experiência da dor (Robinson et al., 2013; Sullivan et al., 2013).

Os profissionais de saúde frequentemente questionam a utilidade clínica do uso de técnicas de neuroimagem complexas e caras como forma de medir a dor, porque apenas interrogar os pacientes sobre sua dor é muito mais simples e direto (Robinson et al., 2013). Na grande maioria das circunstâncias, é difícil argumentar que elas não estão certas. Uma vantagem do uso de uma medida da atividade cerebral para avaliar a dor pode ser o desvio dos relatos verbais, pois estes podem ser influenciados por outros fatores que não a dor sentida, e não apenas no contexto do fingimento. Por exemplo, os pacientes podem exagerar consciente ou inconscientemente seu relato de dor para atrair a atenção do cuidador ou garantir que sua queixa seja levada em consideração. Outros motivos podem levar os pacientes a subestimar sua experiência de dor, como não querer parecer fraco ou incomodar ou satisfazer o cuidador após um tratamento. Finalmente, os médicos também podem estar sujeitos a vieses, por exemplo, em relação à cultura e etnia (Hoffman et al., 2016). Portanto, fatores contextuais não são apenas determinantes importantes da experiência subjetiva da dor, mas também podem modular como a experiência da dor é relatada e avaliada, e é provavelmente por isso que alguns cientistas e médicos têm procurado maneiras mais “objetivas” de medir a dor. No entanto, embora relatórios verbais coletados em grandes amostras e ambientes experimentais controlados possam ser mais confiáveis ​​do que relatórios individuais em ambientes clínicos, a única maneira de testar a sensibilidade e a especificidade de medidas alternativas de percepção da dor é compará-los aos relatórios verbais.

Em alguns casos específicos, meios para avaliar a presença ou intensidade da dor que não dependem de relatos verbais seriam inegavelmente úteis. Primeiro, para demonstrar dor em pacientes que buscam compensação em um contexto médico-legal (Reardon, 2015; Salmanowitz, 2015; Davis et al., 2017), porque o incentivo financeiro para parecer incapacitado pela dor leva os indenizadores a questionar a sinceridade dos relatos verbais. Segundo, para avaliar a dor ou nocicepção em indivíduos incapazes de se comunicar, como bebês (Goksan et al., 2015; Hartley et al., 2017), adultos com distúrbios da consciência (Boly et al., 2008), comprometimento cognitivo (Defrin et al., 2015) e pacientes sob anestesia geral (Cowen et al., 2015). No entanto, deve-se enfatizar que as propriedades fisiológicas do cérebro desses pacientes (propriedades que determinam o sinal medido usando neuroimagem e eletrofisiologia funcional) podem ser diferentes daquelas do cérebro adulto normal (Iannetti e Wise, 2007; Marshall et al., 2014). Portanto, biomarcadores da dor derivados de voluntários adultos saudáveis ​​não são necessariamente válidos para avaliar a dor nessas condições clínicas. Além disso, a utilidade dos biomarcadores da dor baseados em neuroimagem deve ser comparada com a dos biomarcadores que usam comportamentos relacionados à dor ou respostas fisiológicas que podem ser mais fáceis de medir e implementar em um ambiente clínico, como alterações na expressão facial, frequência cardíaca, diâmetro da pupila ou condutância da pele (Cowen et al. , 2015) (fig. 2).

Figura 2

Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas

Várias medidas fisiológicas podem, em algumas circunstâncias, correlacionar-se de maneira confiável com a intensidade relatada de dor percebida.

Como mostrado nas plotagens à esquerda, essas medidas podem ser obtidas em diferentes níveis da neuroexe: atividade nociceptora periférica registrada usando microneurografia [taxa de disparo de um nociceptor periférico de fibra C e intensidade de percepção em função da temperatura de estimulação; adaptado de Torebjork et al. (1984) ], a atividade da medula espinhal avaliada usando eletrofisiologia do corno dorsal em animais [taxa de disparo de WDR e neurônio do corno dorsal específico nociceptivo em função da temperatura de estimulação; adaptado de Khasabov et al. (2001)] ou o registro da atividade reflexa nociceptiva de RIII usando EMG em seres humanos [amplitude do reflexo de retirada nociceptiva de RIII no tibial anterior e intensidade de percepção em função da intensidade da estimulação elétrica do nervo sural; adaptado de Willer et al. (1984) ], atividade cortical amostrada usando técnicas de neuroimagem funcionais não invasivas, como o EEG [potenciais cerebrais relacionados a eventos provocados pela estimulação por calor a laser do dorso da mão em função da intensidade da percepção; adaptado de Iannetti et al. (2008) ], magnetoencefalografia (MEG), resposta funcional à RM [fMRI-BOLD provocada por estimulação térmica em diferentes temperaturas-alvo; adaptado de Bornhovd et al.(2002) ] ou PET, mas também respostas autonômicas, como dilatação da pupila [magnitude da dilatação da pupila e intensidade da percepção em função da intensidade da estimulação; adaptado de Chapman et al. (1999)].

Nota do blog:
O artigo original e completo pode ser lido clicando aqui.

Tradução livre de “The search for pain biomarkers in the human brain”.
Brain, Volume 141, Edição 12, Dezembro de 2018, Páginas 3290-3307.

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