A memória da Dor crônica – Parte 2

A memória da Dor crônica – Parte 2
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A Parte 1 deste artigo foi publicada na semana passada. Esta Parte 2 revisa brevemente a evidência científica acumulada que apoia o que aquela primeira parte postulava: “o psicológico” como fator causal da dor crônica.

A percepção da dor como um estado dinâmico do cérebro

Estudos de imagem do cérebro humano ainda não identificaram um único voxel cortical dedicado especificamente à nocicepção. O mais ardente defensor da falta de especificidade da atividade cortical para a dor foi recentemente avançado por Iannetti, que apresenta evidências intrigantes para suas afirmações. Iannetti até desafia a ideia de que os potenciais corticais evocados por laser estão exclusivamente relacionados à percepção da dor, em contraste com simplesmente refletir um sinal de detecção de saliência.1 Em vez disso, conceituamos a percepção da dor como o produto de interações de rede entre regiões do cérebro trocando e processando entradas nociceptivas de entrada. Não importa quão modesta seja a intensidade do estímulo, estímulos dolorosos agudos parecem ativar cerca de 10% do manto cortical (Figura 2), que se traduz aproximadamente em 8–10 bilhões de neurônios. Observe que, em contraste, o número de neurônios nociceptivos identificados no cérebro dos primatas nos últimos 50 anos é inferior a 100!

Recentemente, expusemos a visão da percepção da dor como um estado dinâmico do cérebro.2 A ênfase principal desse ponto de vista é que as interações entre as regiões do cérebro devem ser incorporadas nas tentativas do campo de eliminar a ambiguidade dos estados cognitivos. A atividade oscilatória do cérebro em si fornece informações importantes sobre essas interações.34 Os estudos do estado de repouso do cérebro fornecem os meios para elucidar as interações de rede na ausência de unidades externas. Vários estudos agora mostram propriedades de rede anormais para várias condições de dor crônica. Assim, a dor crônica não pode ser considerada uma entidade unitária, mas um conglomerado de estados cerebrais únicos, cujos detalhes ditam as propriedades específicas de cada tipo de dor clínica e a extensão relativa em que qualquer condição pode ser ruminativa, depressiva, etc., como ditado pelo envolvimento relativo dos elementos do circuito mesolímbico.

Visão geral das dicas de mecanismos para a transição da dor aguda para a crônica

Nos últimos 10 anos, o grupo de Apkarian foi pioneiro no desenvolvimento de métodos de imagens cerebrais que podem ser usados ​​especificamente para estudar as propriedades cerebrais da dor crônica. Uma grande parte deste trabalho tem como alvo a dor crônica nas costas (CBP) no cérebro. Publicamos o primeiro estudo demonstrando que a densidade da matéria cinzenta cortical diminui regionalmente na CBP.5 Desde este estudo, > 50 estudos descreveram de forma semelhante mudanças morfológicas cerebrais em várias condições de dor crônica. Argumentamos que esse padrão de mudanças na morfometria cerebral pode estar relacionado à mudança na percepção da dor no CEC de áreas sensoriais (nociceptivas) para emocionais (hedônicas) do cérebro. Essa hipótese foi corroborada por nossas evidências de que pacientes com CEC apresentam comprometimento da tomada de decisão emocional em proporção à magnitude de sua dor nas costas6, implicando que a natureza emocionalmente saliente da dor nas costas interfere em outras tarefas emocionais. Essa hipótese foi ainda apoiada por imagens funcionais, por meio da qual procuramos caracterizar a dor real experimentada em indivíduos com dor nas costas, identificando regiões do cérebro relacionadas às flutuações da dor nas costas espontânea (não provocada). Esta abordagem gerou a nova descoberta de que a dor espontânea da CBP envolve mPFC, uma região do cérebro que modula a avaliação emocional em relação ao self.7 Além disso, fomos capazes de demonstrar experimentalmente uma dupla dissociação entre dor térmica aguda aplicada nas costas e representações de dor nas costas espontâneas no cérebro, com a primeira codificada principalmente na ínsula e a última no mPFC. Mais recentemente, mostramos que a atividade cerebral eliciada pela dor térmica é idêntica entre controles saudáveis ​​e pacientes com CEC, em termos das áreas cerebrais que codificam um estímulo doloroso agudo ou sua percepção. A única diferença na atividade cerebral entre os dois grupos está relacionada ao NAc bilateral. Observamos um sinal de saliência NAc no início dos estímulos térmicos dolorosos, bem como um sinal de recompensa relacionado à analgesia no deslocamento do estímulo. Este sinal de recompensa relacionado à analgesia foi revertido em direção ao CBP, indicando avaliação anormal do alívio da dor aguda.8

Esses resultados, juntamente com nossos estudos de fMRI em outras condições de dor crônica910111213 e nossos estudos adicionais de morfometria cerebral,1415 levaram à proposta de um novo modelo mecanístico para a transição para a cronicidade da dor. Este modelo foi proposto e exposto em três artigos de revisão.161718 Ele propõe que os mecanismos de aprendizagem dentro do circuito límbico dão origem à transição da dor aguda para a crônica e tornam a dor mais emocional (Figuras 1 e 2). No contexto deste modelo, realizamos um estudo de imagem cerebral observacional longitudinal, em que pacientes com dor nas costas subaguda (SBP) são acompanhados ao longo de um ano à medida que fazem a transição para dor persistente (SBPp; isto é, cronicidade) ou recuperação (SBPr), portanto permitindo comparações de parâmetros cerebrais nesta janela de tempo e em contraste com pacientes saudáveis ​​e com CBP.19 Observamos que a densidade da matéria cinzenta diminuiu apenas em pacientes com PBE, embora este seja um processo lento que é precedido por diferenças de conectividade funcional detectáveis ​​na primeira sessão de varredura cerebral. Portanto, a força de conectividade funcional nesta linha de base distinguiu entre SBPp e SBPr (p <10 −3) e PREVISTO os agrupamentos com alta precisão (81% um ano a partir da varredura 1). Esta é a primeira vez que um circuito específico do cérebro em humanos aponta a transição da dor nas costas aguda para a crônica. O circuito identificado é totalmente consistente com nossos estudos anteriores de imagem do cérebro humano, nossos estudos anteriores em roedores,202122 nosso modelo proposto, nossos dados de imagem cerebral preliminar em roedores e estudos recentes de roedores em outros laboratórios.23242526 Este resultado de propensão subaguda complementa nosso modelo proposto, pois identifica os elementos mais críticos que medeiam a transição para a cronicidade.

Aprendizagem / esquecimento anormal e o papel do hipocampo na dor crônica

O hipocampo é considerado a estrutura primária do cérebro para armazenamento e recuperação de memórias explícitas de longo prazo. Também está amplamente implicado em condições de estresse emocional, como ansiedade e depressão. Além disso, tipos específicos de paradigmas de aprendizagem parecem exigir o hipocampo. A ciência da pesquisa da dor tem, em grande parte, ignorado o envolvimento do hipocampo na percepção ou comportamento da dor. Isso provavelmente se deve à falta de projeções nociceptivas convincentes para a estrutura e não há evidência eletrofisiológica de respostas nociceptivas dentro da região (no entanto, não está claro o quão rigorosa tem sido a busca por neurônios nociceptivos do hipocampo).

Como os pacientes com dor crônica apresentam uma variedade de anormalidades cognitivas, e dado que temos a hipótese de que o aprendizado condicional deve ser prejudicado com a dor crônica, buscamos evidências para a última em modelos animais de dor neuropática. Por vários anos, usamos os paradigmas clássicos de aquisição e extinção de condicionamento em vários modelos de roedores de dor neuropática e, reconhecidamente, ficamos bastante confusos com os resultados. Embora com alguns experimentadores obtivéssemos evidências de ausência de extinção em animais neuropáticos, em outros experimentos não poderíamos replicar os resultados. Finalmente Mutso, em colaboração com Radulovic, resolveu o problema.27 Acontece que o aprendizado condicionado e a extinção, quando induzidos por pistas, são normais. No entanto, quando induzida para um contexto específico, a extinção é dramaticamente inibida em roedores com lesões neuropáticas. A observação é importante dado que a aprendizagem contextual requer um hipocampo intacto. Assim, o estudo indica um déficit de aprendizagem específico do hipocampo. Mutso et al. também foram capazes de mostrar anormalidades fisiológicas, moleculares e de neurogênese no hipocampo de roedores com lesão neuropática.28 Além disso, eles forneceram evidências de que pelo menos algumas das anormalidades dependiam da própria dor, e não da ansiedade geral elevada que acompanha a dor persistente. Além disso, eles observaram que em humanos com dor crônica, o volume do hipocampo está diminuído, provavelmente devido a alguns dos mesmos mecanismos observados no roedor. Observações consistentes com esses resultados foram relatadas recentemente.2930

Amígdala, modulação descendente e aprendizagem

Amplas evidências apontam para o fato de que a amígdala é crítica para o aprendizado. Estudos em ratos e humanos indicam que os efeitos dos glicocorticóides na consolidação da memória são mediados pela ativação noradrenérgica da amígdala basolateral, bem como por interações da amígdala basolateral com outras regiões do cérebro. Além disso, a recuperação da memória e o desempenho da memória de trabalho são prejudicados com altos níveis circulantes de glicocorticóides.31 Assim, seria de se esperar que o aprendizado e a memória mediados pela amígdala fossem anormais na dor crônica. Até onde sabemos, isso não foi testado diretamente em humanos. Por outro lado, há ampla evidência do envolvimento da amígdala em modelos animais de dor crônica; por exemplo, os neurônios da região tornam-se hiperexcitados, influenciando assim a excitabilidade neuronal do corno dorsal e alterando a interação entre a amígdala e o córtex pré-frontal medial.3233 A evidência do envolvimento da amígdala na dor crônica em estudos de neuroimagem em humanos é mínima. A razão para esta omissão é provavelmente técnica. Dado que a amígdala humana está localizada na interface entre o cérebro e o LCR, é altamente suscetível a artefatos de ressonância magnética. Além disso, devido à sua localização, o registro cerebral padrão e as abordagens de correção de movimento tendem a distorcer a região. Portanto, atenção especial é necessária para estudar a função da amígdala em humanos com dor crônica.

Há muito que se demonstrou que a modulação descendente está envolvida no controle do ganho de entradas aferentes nociceptivas na medula espinhal. Evidências mais recentes demonstraram que a modulação descendente pode desempenhar um papel crítico na manutenção da sensibilização central em animais com lesões neuropáticas.3435 Como o circuito cortical pré-frontal, bem como o circuito límbico subcortical, interfere nas vias modulatórias descendentes, é razoável supor que os efeitos da modulação descendente na atividade da medula espinhal refletem vários estados das interações desses circuitos supraespinhais. Isso, por sua vez, implica que processos distorcidos de inclinação e memória podem estar influenciando as respostas da medula espinhal aos aferentes nociceptivos.

Implicações funcionais dos circuitos subjacentes

Os circuitos cerebrais identificados como críticos para a cronificação da dor podem ser enquadrados na rubrica de aprendizagem motivacional apetitiva e aversiva e formação de memória. Como a dor fornece um sinal de ensino que permite aos indivíduos evitar danos futuros,3637 ela é um punidor primário e seu alívio dá origem a um reforço negativo. As informações motivacionais fornecidas por entradas nociceptivas devem contribuir para a atividade dos circuitos envolvidos na previsão da utilidade e dos custos de objetivos concorrentes e para as decisões comportamentais na presença de conflito.38394041 Os mecanismos neurais de avaliação da recompensa e motivação apetitiva envolvem NAc, área tegmental ventral (VTA) e PFc.42 Além disso, ambas as projeções dopaminérgicas de VTA para o NAc e para o córtex, bem como entradas glutamatérgicas para o NAc da amígdala, hipocampo e PFc, coletivamente compreendem o circuito mesolímbico-pré-frontal,4344 que é crítico em comportamentos apetitivos instruídos por pistas condicionadas. O acúmulo de evidências nossas e de outros mostra agora que esse sistema também está envolvido com a dor, sua saliência e seu valor de reforço negativo.454647484950 Além disso, mostramos que as respostas desse sistema a estímulos dolorosos são distorcidas na dor crônica,51 e que a conectividade entre mPFC e NAc prediz a transição para a dor crônica.52

A disfunção da rede mesolímbico-pré-frontal é uma marca registrada do vício, onde o circuito corticostriatal é uma sub-porção desse circuito. Além disso, acredita-se que todas as substâncias de abuso autoadministradas por humanos que podem resultar em dependência exercem seus efeitos de reforço, aumentando a DA em NAc.53 A natureza persistente do vício está associada à plasticidade induzida por atividade dos neurônios dentro de VTA e NAc, disfunção de PFc, regulação negativa de longo prazo de receptores DA e produção de DA, bem como transmissão glutamatérgica aumentada de PFc para NAc.54 Dado que identificamos os principais componentes desse mesmo circuito na cronificação da dor, assumimos paralelos próximos entre os mecanismos que levam ao vício e à cronificação da dor. Portanto, propomos que a transição para a dor crônica é dependente da plasticidade induzida pela atividade do circuito mesolímbico-pré-frontal, levando à reorganização do neocórtex. Assim, semelhante ao vício, a dor crônica pode ser vista como um estado de doença cerebral, mas, neste caso, iniciada por nociceptores periféricos e extinta ou mantida por fatores que predispõem até que ponto o circuito de aprendizagem emocional mesolímbico reage ao evento incitante. Os parâmetros específicos que controlam a resposta mesolímbica e a reorganização deste circuito (por exemplo, até que ponto ele compartilha propriedades observadas na dependência de drogas) ainda precisam ser elucidados. Além disso, a extensão em que a dor crônica alcança os circuitos de recompensa/vício do cérebro ou, de maneira única e paralela, reorganiza os componentes dessa rede ainda precisa ser estudada.

Em suma

Propomos a ideia geral de que, ao contrário da dor aguda, a dor crônica não é um conceito unitário. Vários tipos de dor crônica apresentam perfis funcionais e anatômicos cerebrais específicos, embora verbalmente os sujeitos continuem a chamá-los de estados de dor. Em contraste com a definição agnóstica de “dor que persiste após o processo de cura”, redefinimos a dor crônica como uma dor que não extingue seu traço de memória. A última definição assume o papel crítico dos circuitos mesocorticolímbicos no controle da cronificação da dor, que assumimos compartilha muitas das propriedades mecanicistas neurobiológicas que foram observadas na dependência de drogas. Este desvio radical, da visão dominante baseada principalmente na abordagem geral de que a atividade aferente e os circuitos da medula espinhal são suficientes para entender a dor crônica.

Não deixe de ler a Parte 1 deste artigo, publicado na semana passada.

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