Atualização sobre as diretrizes de tratamento na síndrome da fibromialgia com foco em farmacologia

Atualização sobre as diretrizes de tratamento na síndrome da fibromialgia com foco em farmacologia

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia do Síndrome da Fibromialgia, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. 

Autores: Sanam Kia e Ernet Choy
Editor Acadêmico: Kim Lawson

Resumo

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica com etiologia desconhecida. A fisiopatologia da doença é completamente incompleta; apesar dos avanços em nosso conhecimento em relação ao processamento anormal da dor central e periférica e à disfunção hipotálamo-hipófise-adrenal, não há um alvo terapêutico fisiopatológico específico claro. O gerenciamento dessa complexa condição perplexa à comunidade médica há muitos anos, e várias diretrizes nacionais e internacionais têm como objetivo abordar essa complexidade. As diretrizes mais recentes da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) (2016), Sociedade Canadense da Dor (2012) e Associação das Sociedades Científicas da Medicina na Alemanha (AWMF) (2012) destacam a mudança de atitudes em relação à abordagem geral da SFM, mas oferecem conselhos variados com relação ao uso de agentes farmacológicos. A amitriptilina, a pregabalina e a duloxetina são usadas mais comumente na SFM e, embora modestamente eficazes, são um tratamento auxiliar útil para medidas não farmacêuticas.

1. Introdução

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica caracterizada por dor corporal generalizada, fadiga, distúrbios do sono, cognição prejudicada e ansiedade com etiologia desconhecida. As causas potenciais incluem fatores genéticos, neurológicos, psicológicos, do sono e imunológicos1. A fibromialgia tem uma prevalência estimada de 0,5% a 5,8% na América do Norte e Europa2. A fisiopatologia da doença não é claramente compreendida, embora anormalidades no processamento da dor em vários níveis (periférico e central), comprometimento do sono, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e anormalidades do sistema nervoso autônomo tenham sido identificadas como fatores contribuintes . Apesar de nossa crescente compreensão da condição, não há testes objetivos de diagnóstico. O diagnóstico geralmente é feito pela exclusão de outras condições, como síndromes neurológicas e depressão. Essa falta de uma fisiopatologia unificadora é refletida por uma abordagem complexa e inespecífica do gerenciamento.

Os primeiros critérios clínicos para o diagnóstico da SFM foram estabelecidos em 1990 pelo American College of Rheumatologist (ACR)3. Baseou-se na dor corporal generalizada (definida como a dor que afeta os dois lados do corpo acima e abaixo da cintura) por pelo menos três meses, além de sensibilidade em pelo menos 11 dos 18 pontos sensíveis. Em 2010, esses critérios foram atualizados para mudar o foco em direção a um índice subjetivo de dor corporal generalizada (WPI) e escala de gravidade de sintomas (SS), levando em consideração sintomas cognitivos, sono, fadiga e sintomas somáticos adicionais.4

Apesar de nossa maior compreensão da doença, não existe tratamento definitivo para a SFM e existem várias diretrizes para o tratamento, que são contraditórias em seus conselhos. A abordagem para gerenciar o FMS evoluiu nos últimos anos, como refletido nas diretrizes recentemente atualizadas publicadas pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)5. Cada vez mais, há um foco nas terapias não farmacológicas para a SFM, como terapia cognitiva comportamental, terapia por exercícios, hidroterapia e acupuntura. Embora esses avanços possam ter auxiliado o gerenciamento da SFM, fornecendo aos médicos e pacientes meios alternativos de tratamento, a farmacologia continua sendo a base da terapia. As classes terapêuticas e os alvos da terapia farmacológica na SFM são variados, incluindo terapias analgésicas clássicas, como os opiáceos, e variam de antidepressivos, anticonvulsivos e outros. Essa ampla gama de terapias geralmente leva à confusão na clínica, e as evidências que apoiam uma terapia em detrimento de outra são limitadas. Isso se reflete na orientação, que oferece evidências da utilidade potencial de cada classe de intervenção farmacológica, mas não necessariamente suporta uma forma sobre outra e certamente não fornece uma hierarquia de tratamento. Combinando essas dificuldades, há também um grau significativo de variabilidade entre as orientações.

Neste artigo, revisaremos as diretrizes nacionais e internacionais mais recentes para o tratamento da fibromialgia, com foco particular nos agentes farmacológicos. Definiremos as evidências para o uso de cada classe de agente farmacológico derivado de cada diretriz e formaremos uma síntese das evidências com o objetivo de ajudar os clínicos a obter uma visão geral de cada intervenção com base no agente, em vez de dividir por diretriz. O processo e a qualidade do processo de redação das diretrizes também serão avaliados.

2. As diretrizes

As diretrizes do EULAR 20166 foram desenvolvidas por 18 membros de 12 países europeus, incluindo clínicos, cientistas não clínicos, representantes de pacientes e profissionais de saúde aliados. A diretriz baseia-se na síntese de revisões sistemáticas (com ou sem metanálise) com dor como resultado primário, embora fadiga, sono e função diária também tenham sido utilizados como objetivos secundários. Os autores usaram o sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de recomendações de classificação (GRADE) para fazer recomendações, com o poder de recomendações baseadas em efeitos desejáveis ​​e indesejáveis. Esta é uma escala de quatro pontos: forte a favor / fraco a favor / fraco contra / forte contra (Tabela 1). Todos os participantes votaram no nível de acordo. Nas 10 recomendações, a terapia com exercícios recebeu o mais alto nível de recomendação, que é uma grande diferença em relação à diretriz anterior7, em que o tratamento farmacológico foi considerado o foco da terapia. O gerenciamento inicial deve envolver a educação do paciente e o foco em terapias não farmacológicas. Em pacientes sem resposta, as terapias farmacológicas devem ser adicionadas especialmente àquelas com distúrbios do sono ou do humor.

Tabela 1

Comparação da categorização de evidências e recomendações das quatro diretrizes utilizadas para terapia / prevenção / etiologia e reações adversas.

Nível de evidência / recomendaçãoAWMF 2012Diretriz Canadense 2012EULAR 2016
Nível de evidência IIa – SR (com homogeneidade) de ECRsRevisão sistemática de estudos randomizados ou n-de-1 (tratamento)ECR (duplo-cego)
Ib – ECRs individuais (com intervalos de confiança estreitos)Revisão sistemática de estudos de coorte inicial (resultado)
Ic – Todos ou não
Nível de evidência IIIIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de coorteEstudo randomizado ou (excepcionalmente) estudo observacional com efeito dramático (tratamentos)Ensaios randomizados cruzados de dupla ocultação
IIb – estudos de coorte único (incluindo ECR de baixa qualidade; por exemplo, <80% de taxa de acompanhamento após a observação)Estudos de coorte inicial (resultado)
IIc – pesquisa de resultados; estudos ecológicos
Nível de evidência IIIIIIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de controle de casoEstudo de coorte / acompanhamento controlado não randomizado (tratamento)Ensaios clínicos randomizados e cegos
IIIb – estudos de controle de caso únicoCoorte do braço de controle do estudo randomizado (resultado)
Nível de evidência IVSérie de casos e estudos de coorte e caso-controle de baixa qualidadeRevisão sistemática de estudos de controle de casos ou estudos controlados historicamente (tratamentos) revisão sistemática de séries de casosEnsaios abertos randomizados
Nível de evidência VOpinião de especialista sem análise críticaOpiniãoEnsaios abertos não randomizados
Recomendações
Força ACom base no nível de evidência 1 (sujeito a up/downgrade)Estudos consistentes de nível IForte para
Força BCom base no nível de evidência 2 (sujeito a up/downgrade)Estudos consistentes de nível II ou III ou extrapolações de estudos de nível 1Fraco contra
Força DEvidência de nível V ou estudos inconsistentes ou inconclusivos preocupantes de qualquer nívelForte contra
Consenso do painelOpinião apoiada por todo o Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia

Abreviaturas: SR = revisão sistemática, RCT = ensaio clínico randomizado.

A diretriz canadense de 201289 foi desenvolvida pelo Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia (CFGC), composto por 12 membros de profissionais de saúde relevantes, um representante do paciente, um especialista internacional externo e um coordenador de pesquisa. A pesquisa bibliográfica abrangeu um período de 20 anos (1990-2010) e um amplo escopo de evidência foi considerado não limitado a ensaios clínicos randomizados (ECR). As recomendações foram então enviadas aos 35 membros que formam o Painel Consultivo da Diretriz Nacional de Fibromialgia. As recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de classificação do Oxford Center for Evidence Based Medicine10. A recomendação primária dessas diretrizes indica uma mudança de paradigma em termos de diagnóstico e manejo da fibromialgia, com ênfase na prestação de cuidados na comunidade. Um maior envolvimento dos pacientes em termos de educação e autogestão também foi destacado. A diretriz reconhece que a terapia farmacológica, mesmo na melhor das hipóteses, é apenas modestamente eficaz, mas que a atividade física regular deve ser considerada a pedra angular do tratamento, com o mais alto nível de recomendação.

A diretriz alemã11 foi desenvolvida pela Associação das Sociedades Médicas Científicas da Alemanha (AWMF), que é um comitê de 12 membros, composto por representantes de 10 sociedades científicas e duas organizações de autoajuda de pacientes. O processo foi iniciado e coordenado pela Associação Interdisciplinar Alemã de Terapia da Dor (DIVS). As recomendações são baseadas em uma revisão sistemática da literatura (todos os estudos controlados, revisões sistemáticas e metanálises) até 31 de dezembro de 2010. Nas diretrizes do AWMF, onde nenhuma evidência de alta qualidade foi relatada como disponível, ensaios não controlados e séries de casos foram revisadas e a opinião de especialistas foi solicitada. O nível de evidência foi baseado no sistema Oxford Center for Evidence Based Medicine12 e a classificação das recomendações com base nas diretrizes do Programa Alemão para Gerenciamento de Doenças13 (Tabela 1). As recomendações são feitas com base na eficácia da intervenção, riscos associados, preferência do paciente e praticabilidade/aplicabilidade (isto é, o medicamento foi aprovado para o tratamento da SFM e/ou suas comorbidades comuns em alemão). A diretriz do AWMF destaca a importância da parceria com os pacientes e também do desenvolvimento de objetivos realistas de terapia com base na tomada de decisão informada, disponibilidade local, custo e presença do paciente. A recomendação resumida é fortemente a favor das opções de tratamento de atividade física, como exercícios e terapias psicológicas. O tratamento farmacológico contínuo é recomendado apenas quando os benefícios são mantidos.

A comparação da categorização das evidências e recomendações das três diretrizes está listada na Tabela 1.

3. Terapias Farmacêuticas

Cada uma das três diretrizes foi interrogada por seus dados de origem e os níveis de evidência de cada agente/classe farmacêutica avaliados com base nos artigos incluídos. A menos que declarado, as diretrizes usavam artigos de revisão sistemática e metanálise como base de suas recomendações, embora a robustez dessas revisões e a qualidade dos estudos incluídos fossem variáveis. Os resumos do artigo estão incluídos no apêndice A. A escolha de terapias farmacêuticas no tratamento de pacientes com SFM deve ser orientada pelas características clínicas do paciente, perfil de efeitos colaterais e resposta. Os pacientes com SFM iniciados em terapias farmacêuticas devem ser revistos com frequência e a dose titulada com base na resposta do paciente. Onde a terapia não demonstrou um efeito positivo ou onde os efeitos colaterais são proeminentes, o tratamento deve ser interrompido.

4. Amitriptilina

A amitriptilina (AMT) é um antidepressivo tricíclico conhecido por inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina, e tem sido muito utilizado para o tratamento da dor neuropática e da SFM. As diretrizes do AWMF avaliaram 12 estudos em sua meta-análise, enquanto as diretrizes canadenses examinaram apenas duas revisões sistemáticas, enquanto o EULAR examinou cinco artigos de revisão (Tabela A1, Apêndice A).

O AMT recebeu uma forte recomendação do AWMF (10–50 mg / dia), enquanto as diretrizes da EUALR sugerem que apenas doses baixas podem ser benéficas, embora com um alto grau de consenso. As diretrizes canadenses adotam uma abordagem muito mais geral à AMT e recomendam que todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI e NSRI, possam ser usadas para o tratamento da SFM, dependendo da eficácia individual do medicamento, do conhecimento do médico, das características do paciente e do custo. Nishishinya et al. também concluíram que o AMT 25 mg/dia melhorou a dor, o sono e a fadiga em 6 a 8 semanas, sem evidência de 50 mg/dia.14

5. Anticonvulsivos

A pregabalina (PGB) e a gabapentina (GBP) são estruturalmente semelhantes ao ácido γ-aminobutírico do neurotransmissor (GABA), embora nenhuma droga tenha atividade no sistema neuronal do GABA. Seu efeito analgésico está ligado à sua capacidade de se ligar a canais de cálcio dependentes de voltagem no Sistema Nervoso Central (SNC)15. Um ensaio clínico randomizado, de oito semanas, em dupla ocultação, com 529 pacientes com SFM demonstrou a eficácia do PGB em doses diferentes (300 mg, 450 mg), demonstrando uma melhora de mais de 50% na dor com PGB 450 mg/dia. Outros domínios, incluindo qualidade do sono, fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde, também apresentaram melhora16. Em uma revisão da Cochrane, uma dose diária de 600 mg não produziu um resultado melhor que 450 mg / dia para qualquer medida de resultado17. As recomendações das diretrizes com relação ao uso desses medicamentos são um tanto variáveis; o CPS recomenda o uso de anticonvulsivos com dados derivados da evidência de nível 1 (Tabela A2 , Apêndice A ), enquanto o AWMF recomenda o uso de PGB (150 a 450 mg/dia) se o tratamento com AMT não for possível e evita fazer recomendações com relação a GBP. A diretriz do EULAR analisa nove artigos de revisão sobre PGB (n = 1481 a 3334) e um ensaio clínico sobre gabapentina (n = 150). O EULAR recomenda o uso de PGB (fraco a favor) e gabapentina apenas para fins de pesquisa.

O uso de PGB e GBP pode ser limitado pelo perfil de efeitos colaterais, como tontura, sonolência, ganho de peso, edema periférico e efeitos neurocognitivos negativos.18

6. Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)

Serotonina (5-HT) e noradrenalina têm sido implicadas na mediação das vias inibitórias descendentes da dor19, as quais, por sua vez, estão ligadas à fisiopatologia da SFM. Verificou-se que pacientes com SFM apresentam diminuição da concentração de 5-HT e seu precursor (triptofano) no soro e no líquido cefalorraquidiano20. A serotonina está implicada em distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade21, e teoriza-se que tenha um papel no limiar da dor e no estágio 4 do sono.22

A duloxetina (DLX) tem um efeito cinco vezes mais forte na serotonina do que na noradrenalina23. O AWMF analisa cinco ECRs com 1157 participantes, enquanto o EULAR utiliza oito revisões sistemáticas com 443 a 2249 participantes (Tabela A5, Apêndice A). O AWMF recomenda DLX (60 mg/dia) para pacientes com transtorno depressivo comórbido, com ou sem transtornos de ansiedade geral. Esta recomendação também é recomendada nas diretrizes CPS e EULAR. A dose e duração da terapia com DLX é guiada pela resposta do paciente e pelo perfil de efeitos colaterais. No entanto, DLX 20-30 mg/dia não demonstrou ser eficaz, e nenhuma diferença foi encontrada entre 60 mg/dia em comparação com 120 mg/dia.24

O milnacipran (MLN) tem um efeito três vezes mais forte na noradrenalina do que a serotonina. É recomendado pela EULAR (sete revisões sistemáticas) e demonstrou ser eficaz2526272829, embora o DLX tenha sido superior ao MLN na redução dos problemas de dor e sono30. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso de MLN. Isso se baseia em evidências de baixa qualidade, com baixa aceitação entre os pacientes e altos riscos de efeitos colaterais. Não há evidências disponíveis suficientes sobre o uso de outros agentes, como a venlafaxina, no tratamento da FM.

7. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uma recente revisão da Cochrane concluiu que não havia evidências imparciais sobre a superioridade dos ISRSs ao placebo no tratamento dos principais sintomas da fibromialgia (dor, fadiga e problemas de sono), no entanto, eles podem ser considerados no tratamento da depressão nesse grupo de pacientes31 As diretrizes nacionais e internacionais são variadas com relação às suas recomendações sobre os ISRS. As diretrizes do EULAR são derivadas de sete revisões sistemáticas, enquanto o AWMF usa oito ECRs em sua metanálise (Tabela A4, Apêndice A). O EULAR não recomenda seu uso, enquanto as diretrizes do Canadá e do AWMF recomendam seu uso. Fluoxetina 20-40 mg/dia ou paroxetina 20-40 mg/dia pode ser considerada por um período limitado de tempo em transtornos depressivos/ansiosos comórbidos3233. O citalopram foi ineficaz no tratamento da SFM em um pequeno ECR de 40 pacientes.34

8. Opioides

O uso de opioides fortes foi desencorajado no tratamento da SFM. Há um déficit na atividade antinociceptiva descendente mediada por opioides em pacientes com SFM, com aumento do nível de opioides endógenos no LCR35 e diminuição da disponibilidade de receptores μ-opioides centrais36, o que pode explicar a falta de eficácia dos exógenos opioides neste grupo de pacientes.

O tramadol é um opioide fraco com agonista combinado do receptor μ e atividade inibidora da recaptação de 5-HT e noradrenalina37. É essa última ação que é possivelmente a chave em sua eficácia na SFM em comparação com outros opioides. A eficácia do tramadol na SFM foi estudada em vários ensaios38394041, embora a eficácia a longo prazo e a dose ideal de tramadol não tenham sido abordadas pelos ensaios clínicos. As diretrizes do EULAR usam duas meta-análises, as diretrizes canadenses 2RCTs, enquanto o AWMF usa apenas um RCT (Tabela A6, Apêndice A). O tramadol é recomendado pelo EULAR e pelas diretrizes canadenses, enquanto o AWMF se abstém de fazer recomendações com base na falta de dados.

9. Ciclobenzaprina

A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de ação central que está estruturalmente relacionado ao TCA e que foi desenvolvido pela primeira vez como uma terapia antipsicótica42. A diretriz EULAR recomenda o uso de ciclobenzaprina (baixa concordância em 75%) com base em uma revisão sistemática envolvendo 312 pacientes (Tabela A3, Apêndice A)43. No geral, os pacientes tratados com ciclobenzaprina tiveram três vezes mais chances de relatar melhora geral, mas não houve melhora na fadiga. No total, 85% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais e apenas 71% completaram os estudos. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso deste medicamento com base na falta de licença para seu uso e no risco de efeitos colaterais (confusão, lesões na pele, toxicidade hepática).

10. Canabinoides

Demonstrou-se que as moléculas canabinoides possuem propriedades analgésicas e afetam a promoção do sono44, portanto, tem havido um interesse crescente em seu uso no tratamento da dor. Os canabinoides endógenos e seus receptores foram localizados em múltiplos níveis do sistema nervoso (periférico e central)45 e têm um papel reconhecido em ajudar a regular o processo neural associado à percepção da dor, humor, apetite e memória46. As diretrizes canadenses recomendam o uso de canabinoides farmacológicos, particularmente no cenário de distúrbios do sono, embora não tenha recebido nenhuma recomendação do AWMF e do EULAR. Também existe preocupação com o risco de abuso47, há uma necessidade geral de mais pesquisas sobre seu uso.

11. Tratamentos analgésicos (anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e acetaminofeno)

O uso de AINEs para o tratamento dos sintomas de SFM não é recomendado pelo EULAR e AWMF. Essas recomendações vêm de um pequeno número de estudos (Tabela A7, Apêndice A). Uma recente revisão da Cochrane sobre os AINEs na SFM também chegou à mesma conclusão48. No entanto, as diretrizes canadenses, embora não apoiem ​​diretamente seu uso na SFM, recomendam o uso desse grupo de medicamentos com a menor dose possível pelo menor tempo possível em condições simultâneas, como osteoartrite. Ações do acetaminofeno, como modular o sistema canabinoide endógeno49 e agonista do receptor de serotonina50, pode ser benéfico na SFM. Não há evidências diretas com relação ao uso de acetaminofeno na SFM, embora ele tenha sido usado em combinação com tramadol.51

A Tabela 2 fornece a lista de medicamentos que não são recomendados para uso na SFM e que não são discutidos neste documento.

Tabela 2

Medicamentos não recomendados para o tratamento da fibromialgia. Onde nenhuma recomendação a favor / contra é oferecida, uma caixa cinza é usada. LE: nível de evidência.

DrogaAWMF (LE)EULARDiretriz canadense
AcetaminofenoNenhuma recomendação positiva ou negativaPode ser usado em alguns pacientes (nível 5)
Medicamentos antiviraisNegativo forte (2b)
AnsiolíticosNegativo forte (2b)
Agonistas da dopaminaNegativo forte (2) a
FlupirtineNegativo (4)
Hormônios (hormônio do crescimento, glicocorticoides, calcitonina, estrógeno)Negativo forte (3a)Forte contra
HipnóticosNegativo forte (3a)
InterferonNegativo forte (3a)
CetaminaNegativo forte (4a)
Anestésico localNegativo forte (3a)
Inibidor da monoamina oxidaseNegativo (2a)Fraco contra
Oxibato de sódioNegativo forte (3a)Forte contra
NeurolépticosNegativo forte (3a)
Opioides fortesNegativo forte (4b)Forte contra (5)Desanimado Nível 5, grau D
Antagonista do Receptor de SerotoninaNegativo forte (3a)

12. Discussão

A discordância entre as diretrizes sobre recomendações para tratamentos farmacológicos para a SFM deve-se principalmente à falta de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade na SFM; portanto, as diretrizes se baseiam em evidências de menor qualidade e consenso de especialistas. Talvez o mais revelador seja que todas as diretrizes mais recentes recomendam terapias não farmacológicas, como exercícios, com um nível de confiança maior que os agentes farmacológicos, talvez em parte devido ao baixo risco de efeitos colaterais e ao benefício genérico do exercício para a saúde. Apesar disso, o tratamento farmacológico da SFM tem um papel reconhecido, especialmente quando os sintomas ou um diagnóstico simultâneo de depressão são proeminentes.

Uma fonte potencial de divergência nas diretrizes é a diferença entre seus respectivos comitês. O comitê EULAR é formado por especialistas de 12 países europeus com diferentes sistemas de saúde, necessidades populacionais e, até certo ponto, disponibilidade de terapias. O EULAR também se concentra principalmente em revisões sistemáticas (com ou sem metanálise), que fornecem o mais alto nível de evidência, embora restrinja a amplitude da orientação. O AWMF, no entanto, utiliza ensaios clínicos e revisões sistemáticas, capturando potencialmente um maior número de estudos reconhecidamente de menor qualidade. As diretrizes canadenses usam estudos originais, revisões sistemáticas e diretrizes baseadas em evidências, e talvez tenha sido a abordagem mais ampla para a coleta de evidências, embora o número de estudos incluídos seja realmente menor que o das diretrizes do AWMF.

Além das diferenças metodológicas entre as diretrizes, a divergência das diretrizes também é agravada pela variabilidade no que diz respeito ao licenciamento de medicamentos na SFM. Nos EUA, os medicamentos aprovados pelo FDA para a SFM incluem duloxetina, MLN e PGB, enquanto os opioides não são aprovados para o tratamento da fibromialgia. Somente o PGB e a duloxetina receberam a aprovação da Health Canada para o gerenciamento da SFM, e o uso de outros medicamentos é efetivamente “off label” (use a referência de orientação online). Na Alemanha, nenhum medicamento é licenciado especificamente para FMS. Cada um desses fatores pode influenciar os padrões de prescrição de clínicos que gerenciam pacientes incluídos nos dados contributivos e no futuro da prática clínica.

Além disso, as diretrizes não oferecem informações baseadas nos resultados de cada um dos seis domínios principais do OMERACT (dor, distúrbio do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo)52, o que permitiria a comparação direta dos evidência entre os estudos e os componentes individuais da doença. Essa análise, por sua vez, ajudaria os médicos a fornecer atendimento individualizado aos pacientes que apresentavam manifestações diferentes da SFM.

No entanto, as diretrizes estão de acordo em que a terapia deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente e que a terapia não farmacológica deve ser incentivada em primeiro lugar. Isso é novamente reiterado nas diretrizes canadenses, onde é enfatizada uma mudança para os cuidados comunitários (prática geral), destacando também o fato de que as diretrizes de diagnóstico da ACR (1990 e 2010) foram projetadas principalmente para fins de pesquisa.

A EULAR recomenda o uso de DLX, PGB ou tramadol (em combinação com paracetamol) na dor intensa e que a AMT, ciclobenzaprina ou PGB deve ser considerada à noite para problemas de sono. Isso contrasta com as diretrizes canadenses, que fazem apenas recomendações gerais sobre grupos de medicamentos, em vez de focar em um agente específico. Apesar das diretrizes que indicam evidências de nível 1 para medicamentos antidepressivos (TCA, SSRI e SNRI) e anticonvulsivos, ele não fornece informações suficientes ao prescritor no que diz respeito à escolha do medicamento, dosagem ideal e duração da terapia.

As diretrizes do AWMF (2012) recomendam a AMT como tratamento farmacológico de primeira linha, com a duloxetina como tratamento de segunda linha em pacientes que não conseguem tolerar a AMT e apresentam transtorno depressivo concomitante. As diretrizes do AWMF também são mais explícitas no que diz respeito ao uso e duração da terapia farmacológica; recomendar um tratamento experimental de pelo menos 6 meses, após o qual, se nenhum efeito for observado, a terapia deve ser interrompida. Isso se baseia na duração máxima do estudo de ECR com AMT, duloxetina e pregabalina sendo de 6 meses.53

As diretrizes canadenses de 2012, além de mudar o diagnóstico e o gerenciamento da SFM para os cuidados primários, apoiam o uso da combinação de terapia não farmacológica e medicamentosa na fibromialgia. No entanto, sua recomendação em relação à terapia farmacológica é vaga e depende muito da experiência do leitor.

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia da SFM, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. Nos casos em que a medicação é considerada necessária, ela deve ser direcionada especificamente para os sintomas específicos da SFM em cada paciente e, se nenhuma melhora for observada após um período razoável de teste, deve ser interrompida. Também é importante observar os riscos dos efeitos colaterais desses medicamentos, que podem aumentar a complexidade do quadro (Tabela 3) Atualmente, não há evidências para apoiar o uso de múltiplas terapias para a SFM, embora isso seja comumente observado na prática clínica. As preocupações com o licenciamento devem ser tratadas pelos órgãos reguladores, especialmente quando houver preocupações com o uso generalizado de terapias “fora da licença”.

Tabela 3

Contra-indicações, avisos e precauções com relação aos medicamentos mais comumente usados ​​na síndrome da fibromialgia (SFM), conforme o resumo das características do produto (CEP).

DrogaContra-indicaçõesAviso e PrecauçõesÚltima atualização
AmitriptilinaHipersensibilidade préviaSuicidalidade5 de dezembro de 2016
Uso concomitante de MAOIHiponatremia
Fase de recuperação aguda após infarto do miocárdioProlongamento do intervalo QT no ECG
ManiaDiscrasias sanguíneas
Severa doença hepática
Insuficiência cardíaca congestiva
DuloxetinaSíndrome de serotonina e MAOIsMania e convulsões8 de fevereiro de 2008
Uso concomitante de MOAi irreversível, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacinaMidríase
Doença hepática, resultando em comprometimento hepáticoHipertensão
Compromisso renal graveCompromisso renal
Síndrome de serotonina
Suicídio
Dor neuropática periférica diabética
Hiponatremia
PregabalinaHipersensibilidade conhecida à pregabalina (PGB) ou a qualquer um de seus componentesReação de hipersensibilidade14 de novembro de 2016
Tontura, sonolência, perda de consciência
Efeitos relacionados à visão
Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas
Encefalopatia
Função reduzida do trato gastrointestinal
Cloridrato de tramadolHipersensibilidade ao tramadol ou a outros opióidesSintomas de abstinência22 de setembro de 2015
Insuficiência hepática / renal graveDependência e abuso
MOA ou dentro de 2 semanas após a retiradaTranstornos convulsivos
MilnacipranHipersensibilidade Uso concomitante à MAOIConforme Duloxetine8 de fevereiro de 2017
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Hipertensão não controlada, Comprometimento renal grave
SSRI (Fluoxetina)Concomitante de metoprolol e MAO não seletiva irreversívelSuicidalidade22 de dezembro de 2016
Hipersensibilidade à substância ativaErupção cutânea e reação alérgica
Convulsões
Mania
Função hepática / renal
QT prolongado

Abreviação: MAOi = inibidor da monoamina oxidase, SSRI = inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Apêndice A

Lista de evidências usadas para formular as diretrizes.

Tabela A1

Amitriptilina (AMT).

DiretrizesTipo de estudoEstudosComentáriosRecomendação
EULAR5 análises (5–13 ensaios clínicos, 322 a 919 participantes)Häuser, W. et ai. 201154Revisão sistemática com metanálise, incluindo 5 ensaios (n = 612). A AMT não pode ser considerada o padrão-ouro da terapia com SFM com antidepressivos devido às limitações metodológicas de seus ensaios.AMT Fraco por, em baixa dose (concordância de 100%)
Nishishinya, B. et al. 200855Revisão sistemática incluindo 5 ensaios clínicos randomizados (n = 615). Não foi possível fazer recomendação clínica definitiva sobre a eficácia da AMT para FM. Há alguma evidência para apoiar a eficácia a curto prazo da AMT 25 mg / dia. No entanto, não há evidências para apoiar doses mais altas ou por períodos superiores a 8 semanas.
Üceyler, N. et al. 200856Revisão sistemática, incluindo 13 ensaios clínicos randomizados (n = 850). O AMT 25–50 mg / dia reduziu a dor, fadiga e depressão em pacientes com SFM com melhora no sono e na qualidade de vida.
Moore, RA et al. 201257Revisão Cochrane incluindo 7 ECRs (n = 548). Havia alguma evidência de que a amitriptilina em 25 ou 50 mg por dia era melhor que o placebo.
Perrot, S. et al. 201458Meta-análise, incluindo 5 estudos (n = 500). A AMT foi eficaz na redução da dor, distúrbios do sono e melhora da fadiga.
AWMFNo total, 18 revisões sistemáticas foram analisadas (n = 1014) com 14 estudos sobre AMT. 12 estudos foram incluídos na metanálise, listados nesta tabela.Capaci, K. et ai. 200259Estudo randomizado, paroxetina (20-40 mg / dia) vs. AMT 10-20 mg por dia. A AMT funciona melhor que a paroxetina.AMT 10–50 mg / dia deve ser usado por um período limitado de tempo.

Nível de evidência 2a.

Forte consenso.

Carette, S. et al. 198660Estudo duplo-cego de controle de placebo, comparando AMT 50 mg / dia com placebo. Melhoria na avaliação global do sono e do médico no grupo MT.
Carette, S. et al. 199461Estudo duplo-cego randomizado comparando AMT, ciclobenzaprina e placebo confirmou a eficácia a curto prazo dos dois medicamentos na SFM.
Carette, S. et al. 199562Estudo duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) vs. placebo. A anormalidade alfa NREM existe em um pequeno grupo de pacientes com FM e não é corrigida pela AMT.
Caruso, I. et al. 198763Estudo duplo-cego de dothiepin versus placebo, que mostrou melhora no braço de tratamento.
Garcia, J. et al. 200664Estudo controlado randomizado mostrou que a TCC era superior à terapia farmacológica (ciclobenzaprina) na SFM.
Ginsberg, F. et ai. 199665Estudo randomizado controlado por placebo sobre o uso de AMT liberado sustentado (25 mg) mostrou benefícios potenciais na FM.
Goldenberg, DL et al. 198666Estudo controlado randomizado de AMT (25 mg) e Naproxen, que mostrou AMT foi associado a uma melhora significativa em todos os resultados.
Goldenberg, D. et ai. 199667O estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) e fluoxetina (20 mg) mostrou que ambos são eficazes e funcionam melhor em combinação na SFM.
Hannonen, P. et ai. 199868Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre AMT e moclobemida mostrou que a AMT era eficaz na SFM (saúde geral, dor e qualidade do sono).
Heymann, RE et al. 200169Estudo randomizado, duplo-cego de controle sobre AMT (25 mg), nortriptilina (25 mg) e placebo. Todos os três grupos melhoraram. Somente a avaliação global subjetiva dos pacientes diferiu entre o grupo AMT.
Kempenaers, C. et al. 199470Estudo duplo-cego randomizado comparando SER 282 com AMT (50 mg) ou placebo. A AMT não teve nenhum efeito no sono.
Scudds, RA et al. 198971Estudo randomizado, duplo-cego, cruzado sobre AMT (25 mg a 50 mg) versus placebo. AMT foi associado a uma melhora significativa.
CANADÁ2 revisões sistemáticasHauser, W. et ai. 2009727 estudos, n = 446, Fortes evidências da eficácia da amitriptilina na redução da dor, fadiga e distúrbios do sono Conclui que o uso a curto prazo da AMT pode ser considerado no tratamento da dor e distúrbios do sono na SFM.O TCA pode ser usado no FMS.
Üceyler, N. et al. 200873Conforme EULAR.Nível 1, Grau A.

Tabela A2

Anticonvulsivantes.

DiretrizNº de estudosReverComentáriosRecomendação
EULARRevisões do PGB 9 (1481 a 3334 participantes) Gabapentina 1 ensaio clínico 150 participantes – não relevanteChoy, E. et al. 201174Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos. 5 ECRs sobre Pregabalina confirmaram a eficácia terapêutica (dor, pontuação no questionário de impacto da fibromialgia) para a GBP.PGB fraco para (gabarito de 94%)

Gabapentina – somente pesquisa (acordo de 100%).

Tzellos, TG et al. 201075Revisão sistemática e metanálise sobre gabapentina e PGB. 4 ECRs (n = 2040) O PGB na dose de 450 mg é provavelmente mais eficaz no tratamento da FM, os dados sobre gabapentina são limitados. Eventos adversos não são insignificantes.
Üceyler, N. et al. 201376A revisão da Cochrane PGB demonstra um pequeno benefício na redução da dor e dos problemas do sono sem efeito substancial na fadiga em comparação com o placebo. As taxas de abandono do estudo devido a eventos adversos foram maiores com o uso de PGB em comparação com o placebo.
Siler, AC et al. 201177Revisão sistemática, 5 ensaios clínicos randomizados sobre PGB e 1 sobre gabapentina. PGB e gabapentina são modestamente eficazes no tratamento da fibromialgia, embora sua segurança e eficácia a longo prazo permaneçam desconhecidas.
Roskell, NS et al. 201178Meta-análise, ECR de PGB 3, ECR de Gabapentina 1. Foi observada uma redução de 30% da dor em pacientes tratados com gabapentina e PGB (300 mg e 450 mg). Houve também risco significativo de descontinuação devido a eventos adversos.
Perrot, S. et al. 201479Meta-análise, incluindo 2 estudos sobre PGB (n = 1497), mostrando eficácia no alívio da dor e melhora da função.
Häuser, W. et ai. 200980Meta-análise no tratamento da FM com gabapentina e PGB. Havia fortes evidências de redução da dor, melhora do sono e qualidade de vida, mas não de sintomas depressivos.
Moore, RA e outros 200981Revisão Cochrane, no PGB para dor aguda e crônica. A pregabalina foi eficaz em doses de 300 mg, 450 mg e 600 mg no tratamento de diversas condições de dor, incluindo FMS (5 estudos).
Häuser, W. et ai. 201082Eficácia comparativa e danos de DLX, MLN, em PGB em FMS. Os três medicamentos são superiores ao placebo, exceto DLX por fadiga, MLN por distúrbios do sono e PGB por humor deprimido.
AWMF4 RCTS, n = 4132Crofford, LJ et al. 200583ECR duplo cego multicêntrico em 529 pacientes. O PGB a 450 mg / dia foi eficaz no tratamento da SFM, reduzindo sintomas de dor, distúrbios do sono e fadiga em comparação com o placebo. O PGB foi bem tolerado e melhorou as medidas globais e a qualidade de vida relacionada à saúde.O tratamento com PGB (150-450 mg / dia) pode ser considerado por um período de tempo limitado, se o tratamento com AMT não for possível.

Nível de evidência 1a, recomendação aberta.

Devido aos limitados dados disponíveis para a gabapentina, nenhuma recomendação positiva ou negativa é possível. Forte consenso.

Arnold, LM et al. 200884O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com PGB 300 mg, 450 mg e 600 mg / dia mostrou que todas as três doses foram eficazes por até 14 semanas.
Mease, PJ et al. 200885Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre o uso de PGB 300, 450 e 600 mg / dia, que foi eficaz e seguro no tratamento da dor na FM.
Pfizer (não publicado no momento em que as diretrizes foram escritas)14 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com Pregabalina duas vezes ao dia em pacientes com FM.
Arnold, LM 200786Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a gabapentina é eficaz e segura na FM.
CANADÁ3Holtedhal. 2010 6 avaliações87(Artigo em norueguês) revisão de 6 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados. As recomendações para o PGB são baseadas em evidências bastante fracas. Redução média da dor entre 9% e 15%.O tratamento com medicamentos anticonvulsivantes deve começar com a dose mais baixa possível, seguida de titulação ascendente.

Nível 1, Grau A.

Hauser, W. et ai. 200988Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento da síndrome da fibromialgia com gabapentina e PGB (6 ECR, 8733 participantes) mostrou que ambos os fármacos estavam associados à peruca pequena mas significativa redução da dor, melhora da função do sono, mas não afetou significativamente o nível de depressão.
Moore, RA. et al. 200989Conforme EULAR.

Tabela A3

Ciclopnezaprina.

DiretrizNº de estudosReverComentáriosRecomendação
EULAR1 revisão com 5 avaliaçõesTofferi, JK et al. 200490Revisão sistemática, incluindo 5 ensaios de controle com placebo (n = 312). O odds ratio para melhoria global foi de 3,0 (IC95% 1,6-5,6), sem melhora na fadiga ou nos pontos sensíveis da FM.Fraco para (75% de concordância).
AWMFLista de estudos incluídos na metanáliseBennett, RM 198891Estudo de controle duplo cego, comparação de ciclobenzaprina e placebo mostrou redução significativa no total de pontos sensíveis e fadiga.Recomendação negativa. forte consenso.

Nível de evidência 2a.

Carette, S. et al. 199492Ensaio duplo-cego randomizado para comparar a eficácia e segurança relativas de AMT e ciclobenzaprina. Confirme a eficácia e a segurança a curto prazo de ambos.
Hamaty, D. 198993Estudo duplo-cego, cruzado, sobre o perfil plasmático de endorfina, prostaglandina e catecolamina de pacientes tratados com ciclobenzaprina em comparação com placebo.
Reynolds, M. 199194O design cruzado, duplo cego e controlado por placebo, sobre os efeitos da ciclobenzaprina mostrou melhora na fadiga e no sono total, sem benefício na dor.

Tabela A4

SSRI.

DiretrizNº de estudosReverComentáriosRecomendação
EULAR7 revisões sistemáticas, 3 a 11 ensaios e até 521 pacientesHauser, W. et al. 201295Revisão sistemática e a metanálise, incluindo 18 ensaios clínicos randomizados sobre TCA, ISRS, SNRI e MAOI ( n = 1427), concluíram que os medicamentos antidepressivos estão associados à melhora da dor, depressão, fadiga, distúrbios do sono e qualidade de vida relacionada à saúde na FM.Fraco contra (94%)
Üçeyler, N. et al. 200896Revisão sistemática, incluindo 26 ensaios; AMT (13 ECRs), SSRIs (2 ECRs) e um em paroxetina. Os ISRSs fluoxetina (20-40 mg / dia), sertralina (50 mg / dia) e paroxetina (20 mg / dia) reduzem a dor e a depressão e melhoram o sono e a qualidade de vida. O citalopram (20-40 mg / dia) não é superior ao placebo.
Häuser, W. et al. 200997Uma metanálise sobre o tratamento da SFM com antidepressivos, o antidepressivo geral é eficaz na SFM, mas o tamanho do efeito dos SSRIs foi pequeno.
Perrot, S. et al. 201498Meta-análise examinando 6 sintomas principais. O citalopram não mostrou nenhum benefício significativo na dor, fadiga ou sintomas eficazes. A fluoxetina pode ser benéfica em altas doses (80 mg).
Choy, E. et al. 201199Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos, incluindo paroxetina e citalopram. Meta-análise não encontrou evidências de sua superioridade sobre o placebo.
Jung, AC et al. 1997100Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados sobre ISRSs (3 estudos sobre SFM). Os ISRS parecem ser benéficos para dores crônicas mistas, no entanto, não está claro se os ISRS são benéficos para a SFM.
Arnold, LM et al. 2000101Meta-análise e revisão do tratamento antidepressivo da fibromialgia, incluindo citalopram e fluoxetina, não mostraram diferença significativa com o placebo, no entanto, apenas dois ensaios foram incluídos para análise.
AWMFApenas artigos usados ​​para metanálise estão incluídos nesta tabela.Arnold, LM et al. 2002102Estudo randomizado, duplo-cego e controle de placebo, em (n = 66), a fluoxetina mostrou-se eficaz na maioria das medidas de desfecho e geralmente bem tolerada em mulheres com fibromialgia.Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS; fluoxetina: 20-40 mg / dia.

Paroxetina: 20-40 mg / dia) podem ser considerados por um período de tempo limitado em pacientes com transtorno depressivo co-mórbido e transtorno de ansiedade. EL 2a, recomendação aberta, consenso.

Goldenberg, D. et al. 1996103Estudo cruzado, duplo-cego randomizado, (n = 19) AMT 25 mg e Fluoxetina 20 mg. Ambos os medicamentos são eficazes na FM e funcionam melhor em combinação.
Wolf, F. et al. 1994104Ensaio duplo-cego controlado por placebo, n = 42, fluoxetina 20 mg não melhorou a FM.
Nørregaard, J. et al. 1995105Estudo de controle duplo cego, (n = 22) citalopram 20–40 mg. Nenhum benefício relatado.
Sencan, S. et al. 2004106Estudo controle randomizado, (n = 60) paroxetina 20 mg vs. exercício aeróbico. Ambas as modalidades melhoram a dor em comparação com o placebo, sem diferença significativa entre as duas intervenções.
Anderberg, UM et al. 2000107Estudo randomizado, duplo-cego (n = 40), com controle de placebo. Citalopram 20-40 mg. Nenhuma mudança significativa foi encontrada no julgamento global de melhoria.
Patkar, AA et al. 2007108O estudo randomizado, duplo-cego, com controle placebo (n = 116) em paroxetina (12,5-62,5 mg) mostrou que a paroxetina melhora a sintomatologia geral na SFM.
Distler e colaboradores, 2010109Grupo paralelo randomizado, duplo cego e controle de placebo para investigar a eficácia e segurança do ropinirol de liberação controlada (1–24 mg).
CANADÁReverÜceyler, N. et al. 2008110Conforme EULAR.Todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI, podem ser usadas (nível 1, grau A).
Hauser, W. et ai. 2009111Meta-análise (conforme EULAR).

Tabela A5

Inibidores de recaptação seletiva de noradrenalina (NSRI).

DiretrizNº de estudosArtigosComentáriosRecomendação
EULARRevisões sistemáticas do DLX 8, incluindo 2–6 ensaios clínicos, com 443 a 2249 participantes Milnacipran 7 avaliações, 1–5 ensaios clínicos, 125-4118 participantes.Häuser, W. et al. 2011112Meta-análise, dez estudos sobre AMT (n = 612), quatro DLX (n = 1411) e cinco MLN (n = 4129) mostraram que três drogas eram superiores ao placebo, exceto DLX para fadiga, MLN para sono e AMT para qualidade de vida. O AMT foi superior ao DLX e MLN para redução da dor, distúrbios do sono e melhora da qualidade de vida em quinze anos. O DLX foi superior ao MLN na redução da dor, distúrbios do sono e melhoria da qualidade de vida. MLN foi superior ao DLX na redução da fadiga.Milnaciprano e duloxetina fracos para (concordância de 100%)

Nível de evidência 1A.

Perrot, S. et al. 2014113Meta-análise. DLX mostrou uma melhora estatisticamente significativa na redução da dor, distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo. A MLN melhorou a dor, mas não teve efeito sobre distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos e déficit funcional.
Häuser, W. et al. 2010114Revise o estudo sobre DLX, MLN e PGB (17 estudos, n = 7739). Os três medicamentos foram superiores ao placebo para todos os resultados. DLX e PGB foram superiores ao MLN na redução da dor e distúrbios do sono, DLX foi superior na redução do humor deprimido, MLN e PGB foram superiores na redução da fadiga.
Choy, E. et al. 2011115Uma revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos confirmou a eficácia de PGB e SNRIs nos tratamentos de SFM.
Häuser, W. et al. 2013116Revisão Cochrane (n = 6038). 5 estudaram em Duloxetine, 5 estudos em MLN. Ambos os medicamentos oferecem um pequeno benefício sobre o placebo, sem melhora na fadiga e na qualidade de vida (QV).
Sultan, A. et al. 2008117Revisão sistemática. DLX é igualmente eficaz para o tratamento de neuropatia diabética periférica e FM. Doses superiores a 60 mg não proporcionam alívio adicional da dor, mas causam um pouco mais de abstinência devido a efeitos adversos.
Lunn, MP et al. 2014118Revisão Cochrane (n = 2249). A duloxetina em curto prazo (12 semanas) e longo prazo (28 semanas) é mais eficaz que o placebo na redução da dor (RR> 30%, RR 1,38, IC95% 1,22 a 1,56). Não houve efeito significativo de 20 a 30 mg / dia e nenhuma diferença entre 60 mg e 120 mg / dia.
Ormseth, MJ et al. 2010119Artigo de revisão. A MLN demonstrou eficácia no gerenciamento dos sintomas e dor globais da SFM em doses de 100 e 200 mg divididas duas vezes ao dia, no entanto, possui vários efeitos colaterais.
Lunn, MP et al. 2014120A revisão da Cochrane no MLN para dor neuropática em adultos concluiu que era eficaz para uma minoria no tratamento da dor devido à FM.
Derry, S. et ai. 2012121A revisão da Cochrane sobre o uso de MLN para dor neuropática (n = 4138) concluiu que o MLN é eficaz em uma minoria no tratamento da dor no tratamento da dor associada à SFM.
AWMFNenhuma revisão sistemática. Duloxetina: 5 ensaios clínicos randomizados n = 1157 no grupo experimental Milnacipran.Arnold, LM et al. 2004122Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 207). DLX (120 mg / dia) é eficaz e seguro no tratamento de qualquer sintoma de FM. 120 mg / dia resultaram em mais de 50% de redução da dor em 3 meses.O tratamento com DLX (60 mg) pode ser considerado por um período limitado em pacientes sem transtornos depressivos comórbidos ou transtornos de ansiedade generalizados, se o tratamento com AMT não for possível.

MLN não deve ser usado. EL 1a, recomendação negativa, consenso.

Arnold, LM et al. 2005123Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60 g, 90 mg e 120 mg foram eficazes no tratamento da fibromialgia com ou sem sintomas depressivos.
Arnold, LM et al. 2010a124Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, tratamento com DLX 60, 90, 120 mg / dia foi associado à redução da dor, melhor sono e qualidade de vida.
Chappell, AS 2009125Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60/120 mg não conseguiu melhorar significativamente as medidas co-primárias de resultados (dor e impressão global de melhora do paciente).
Russell, IJ et al. 2008126Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 1025) em MLN (100 mg / dia vs. Placebo). A MLN melhorou a dor, status global, fadiga e função física e mental.
Arnold, LM et al. (2010b)127Estudo randomizado, duplo-cego, controle de placebo. O milnacipran administrado na dose de 100 mg / dia melhorou a dor, o status global, a fadiga e a função física e mental em pacientes com fibromialgia.
Branco, JC 2010128Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico (n = 884). MLN 200 mg foi associado a melhora significativa.
Clauw, DJ et al. 2008129Um estudo de 15 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multidose (n = 2270) de MLN 100 g, 200 mg e placebo mostrou melhora significativa em ambas as doses de MLN.
Mease, PJ et al. 2009130Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, sobre a eficácia e segurança do MLN favoreceu o uso do MLN na FM (n = 888).
Vitton, O. et al. 2004131Ensaio duplo-cego controlado por placebo (n = 125). 75% dos pacientes tratados relataram melhora geral em comparação com 38% no grupo placebo ( p <0,01). A MLN pode ter o potencial de aliviar não apenas a dor, mas vários outros sintomas na FM.
CANADÁÜceyler, N. et al. 2008132Revisão sistemática, 2 estudos sobre DLX e 1 sobre Milnacipran. DLX 60-120 mg e MLN 25-500 mg / dia reduzem a dor e os sintomas depressivos e melhoram o sono e a qualidade da vida.Nível 1, grau A

Todas as categorias de antidepressivos podem ser usadas para o tratamento da dor e outros sintomas na fibromialgia.

Hauser, W. et al. 2009133Meta-análise, 3 estudos sobre DLX, 1 sobre MLN. Fortes evidências da eficácia da duloxetina e do MLN na redução da dor (smd, -0,36; IC 95%, -0,46 a -0,25; p <0,001) e distúrbios do sono. Fortes evidências do DLX na melhora do humor deprimido e na qualidade de vida.

Quadro A6

Tramadol.

DiretrizNº de estudosEstudosComentáriosRecomendação
EULAR2 avaliações, 313–422 assuntos.Roskell, NS et al. 2011134Meta-análise. Um estudo sobre o Tramadol. Tramadol mais paracetamol apresentaram maior probabilidade de alcançar uma melhora de 30% na dor (RR 1,77, IC 95% 1,26 a 2,48) (n = 313).Contra, 100% de concordância.
Choy, E. et al. 2011135Meta-análise, apenas um estudo com tramadol (50-400 mg) foi incluído, o qual mostrou benefício em comparação ao placebo.
AWMFBennett, RM et al. 2003136Estudo randomizado, duplo cego, com 313 participantes. Um tramadol / acetaminofeno foi eficaz no tratamento da FM.Devido aos dados limitados, não é possível uma recomendação positiva nem negativa para opioides fracos.

Forte consenso.

CANADÁBennett, RM et al. 2003137Como acima.Ensaio de opioides (tramadol) em pacientes com dor moderada a intensa, que não respondem a outras modalidades de tratamento nível 2, grau D.
Biasi, G. et al. 1998138O experimento cruzado duplo-cego (n = 12) mostrou que o Tramadol é benéfico no alívio da dor.

Tabela A7

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).

DiretrizNº de estudosEstudosComentáriosRecomendação
EULARRevisão sistemática de 2 ensaios clínicos (n = 242).Choy, E. et al. 2011139Revisão sistemática, sem evidência de melhores resultados em comparação com placebo.Fraco contra (100% de concordância).
AWMF4 estudos foram identificados, porém apenas 2 foram incluídos na metanálise.Russellm LJ et al. 1991140Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno e alprazolam. Os dois AINEs mostraram algum benefício na SFM. (n = 78)Anti-reumáticos não esteroides (NSAR) não devem ser usados. EL 3a, recomendação negativa, forte consenso.
Quijada-carrera, J. et al. 1996141

(o resultado do estudo relatado foi adequado apenas para a análise de abandono escolar).

O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 164) mostrou que o tenoxicam + bromazepan pode ser eficaz em alguns pacientes com FM, mas a melhora não foi clinicamente nem estatisticamente significativa em comparação ao placebo.
Yunus, MB, et al. 1989142O estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno (n = 46) não mostrou nenhum benefício em comparação ao placebo.
CANADÁ 2012Rao, SG. et al. 2004143Como a fibromialgia é uma síndrome central da dor, classes de drogas como AINEs e opióides que atuam periféricos são ineficazes.
Tannenbaum, H. et al. 2006144Uma abordagem baseada em evidências para prescrever medicamentos AINEs.

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