Hormônios e sua interação com a experiência da dor

Hormônios e sua interação com a experiência da dor

Os hormônios esteroides sexuais afetam a dor e isso pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas diferenças na experiência da dor entre homens e mulheres. Simples assim? Cheque isso nesse artigo.

“O estrógeno decide tudo”

Marie Hoäg, MBA

Katy Vincent e Irene Tracey

RESUMO:

  • As diferenças entre os sexos na prevalência de condições dolorosas aparecem após a puberdade
  • Variação na gravidade dos sintomas ao longo do ciclo menstrual ocorre em várias condições clínicas de dor
  • Os hormônios esteroides sexuais atuam em vários locais no sistema nervoso periférico e central e nos tecidos reprodutivos e não reprodutivos
  • Pensa-se tradicionalmente que os hormônios esteroides sexuais alteram a transcrição; no entanto, há evidências de que também existem efeitos não genômicos
  • Os hormônios esteroides sexuais podem ter efeitos organizacionais desde o útero
  • A relação entre hormônios sexuais e dor é complexa

INTRODUÇÃO

Uma das diferenças fisiológicas mais marcantes entre homens e mulheres está nos hormônios esteroides sexuais, tanto nos níveis absolutos quanto na ocorrência de flutuações cíclicas nas mulheres (Figura 1). Sabe-se que esses hormônios são responsáveis ​​pelo desenvolvimento embriológico de um fenótipo masculino ou feminino e pelo sucesso da função reprodutiva após a puberdade. Mais recentemente, observações como as diferenças marcantes nos sintomas de dor entre homens e mulheres no período entre a puberdade e a menopausa e as variações cíclicas em muitos sintomas clínicos de dor em mulheres sugeriram que elas também podem ter um papel na alteração da experiência da dor. O objetivo desta revisão é examinar as evidências disponíveis de que os hormônios esteroides sexuais têm um papel na dor e identificar possíveis mecanismos de ação para esses efeitos.

Figura 1: Esquema ilustrando como o estradiol e a progesterona variam ao longo de um ciclo menstrual de 28 dias.

DOR CLÍNICA

Além das diferenças no status hormonal entre homens e mulheres, as diferentes fases da vida feminina (puberdade, maturidade reprodutiva, gravidez e período pós-menopausa) também são acompanhadas por acentuada variação nos níveis hormonais. Além disso, muitas mulheres optam por alterar seu próprio status hormonal pelo uso de contracepção hormonal e TRH (terapia de reposição hormonal). Aqui consideramos a evidência de que as condições clínicas de dor variam com o estado hormonal.

Mudanças dramáticas nos hormônios sexuais ocorrem por volta da puberdade e é nesse ponto que as diferenças sexuais nas condições clínicas de dor também começam a ser observadas. Os estudos iniciais não mostraram correlações entre a idade e o desenvolvimento de condições dolorosas em meninas ou meninos. No entanto, o momento da puberdade é muito variável entre indivíduos e estudos mais recentes que controlam o estágio de desenvolvimento puberal, em vez da idade cronológica, mostraram associação com a dor. Para ambos os sexos, a probabilidade de sofrer uma condição dolorosa aumenta com o aumento do desenvolvimento puberal.1

Com o início da ovulação e menstruação regulares, pode-se observar que várias condições clínicas de dor mostram variação na gravidade dos sintomas ao longo do ciclo menstrual. Claramente, a dor da dismenorreia está, por definição, associada ao ciclo menstrual; no entanto, os sintomas de disfunção da articulação temperomandibular, fibromialgia, síndrome do intestino irritável (SII), cistite intersticial (CI) e enxaqueca também podem mostrar variação cíclica2. Os maiores relatos de sintomas de dor parecem ocorrer em momentos de níveis baixos ou em rápida queda de estrogênio, e o uso da pílula anticoncepcional combinada (COCP) para fornecer um nível hormonal mais constante pode melhorar esses sintomas. Além disso, a abolição completa da flutuação hormonal com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa) (causando efetivamente uma menopausa médica reversível) pode melhorar os sintomas da SII3 e da CI4. Esse estado hipoestrogênico pode agravar dores de cabeça e enxaqueca, embora o estado hormonal estável com um GnRHa e estradiol adicional em baixa dose demonstrem melhorar a enxaqueca.5

Durante a gravidez, as flutuações cíclicas nos hormônios cessam e, em vez disso, um aumento constante nos níveis de progesterona e estrogênio é observado em períodos que caem rapidamente após o parto. As concentrações de vários outros hormônios esteroides também variam em relação ao estado não gestante e podem afetar as condições dolorosas, incluindo prolactina e relaxina. Muitas condições clínicas de dor melhoram durante a gravidez, incluindo artrite, enxaqueca e muitas vezes dor pélvica e há uma redução associada na sensibilidade à dor, um fenômeno conhecido como analgesia induzida pela gravidez6. No entanto, a própria gravidez pode estar associada ao desenvolvimento da dor, especialmente nas dores mecânicas nas costas e na disfunção da sínfise púbica (SPD). Os sintomas dolorosos do lúpus eritematoso sistêmico (LES) geralmente pioram com a gravidez.7

Após a menopausa, quando os níveis de estrogênio e progesterona são muito baixos, as diferenças sexuais na dor ficam muito menos acentuadas. No entanto, o uso da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres na pós-menopausa tem sido associado ao desenvolvimento de condições de dor, incluindo dores nas costas e na dor nas articulações temporomandibulares.8

A partir da puberdade, os homens têm níveis significativamente mais altos de testosterona e seus metabólitos do que as mulheres. A testosterona parece ter um efeito analgésico que protege contra o desenvolvimento de condições dolorosas, como a dor nas articulações temporomandibulares9. Demonstrou-se que pacientes com artrite reumatoide (homens e mulheres) apresentam níveis mais baixos de andrógeno do que controles pareados por sexo, e a administração de andrógenos melhora seus sintomas, enquanto trabalhadoras com níveis mais baixos de testosterona apresentam mais lesões no pescoço e no ombro relacionadas ao trabalho10. No entanto, a investigação dos efeitos específicos da testosterona é complicada pelo fato de que grande parte é metabolizada in vivo em estradiol pela aromatase, e, portanto, esse é um problema que precisa ser tratado em estudos futuros.

Talvez um dos estudos mais intrigantes publicados recentemente tenha explorado o efeito da administração sistêmica de hormônios em transexuais masculino para feminino (MpF) e feminino para masculino (FpM) (n = 73) durante o processo de reatribuição de sexo11. Eles observaram que aproximadamente um terço das pessoas MpF desenvolveram dor crônica durante o tratamento com estrogênio e andrógenos, e mesmo aqueles que não o fizeram, relataram uma tolerância reduzida a eventos dolorosos e uma sensibilidade aprimorada a estímulos térmicos (quentes e frios). Das pessoas FpM que apresentavam dor crônica antes do início do tratamento, mais da metade melhorou após o início do tratamento com testosterona, relatando números reduzidos de episódios dolorosos e comprimentos mais curtos daqueles que ocorreram. Claramente, os efeitos psicológicos não podem ser ignorados nesse grupo de pessoas; no entanto, esta é a única situação em que o meio hormonal nos seres humanos pode ser eticamente alterado para o do sexo oposto e, portanto, nos fornece informações interessantes.

DOR EXPERIMENTAL

É possível que os efeitos dos hormônios na dor clínica se devam a um efeito hormonal na sensibilidade à dor. Se esse fosse o caso, esperaríamos ver alterações na sensibilidade à dor experimental ao longo do ciclo menstrual. De fato, em mulheres saudáveis, os resultados de muitos estudos que abordam essa questão têm sido frequentemente contraditórios, com alguns mostrando nenhuma mudança e outros mostrando mudanças em direções diferentes. Diferentes métodos de aplicação de um estímulo doloroso (calor, pressão elétrica, pressão fria etc.) têm sido utilizados em diferentes locais do corpo e profundidades do tecido (pele, subcutâneo, músculo e vísceras) e esse pode ser um dos motivos das diferenças encontradas. Entretanto, o maior problema metodológico está na definição da fase do ciclo, que difere entre os estudos, geralmente é muito amplo e não leva em conta diferentes comprimentos de ciclo e ciclos anovulatórios. Uma meta-análise recente12 descobriu que não há evidências para concluir que exista uma diferença na sensibilidade à dor experimental ao longo do ciclo menstrual em mulheres saudáveis, exceto talvez por estímulos elétricos nos tecidos subcutâneos.

Dois estudos de imagem cerebral analisaram se as diferenças na sensibilidade à dor em diferentes estados hormonais podem ser visualizadas. Em um, um calor doloroso foi aplicado sobre a pele no músculo masseter esquerdo durante um período de baixo estrogênio e um período de alto estrogênio (sem diferença significativa nos níveis de progesterona)13. Não houve diferença significativa entre as classificações de dor nesses dois momentos, no entanto, diferentes padrões de ativação foram observados. No outro estudo14 um dedo foi imerso em água dolorosamente quente durante as fases folicular (baixo estrogênio/progesterona) e luteal (alto estrogênio/progesterona). Eles descobriram classificações significativamente diferentes de dor e desagradabilidade relacionada à dor e novamente diferenças nos padrões de ativação cerebral entre as duas fases. Esses estudos sugerem que, embora a sensibilidade à dor possa não variar com o status hormonal em mulheres saudáveis, a experiência da dor, particularmente o componente emocional-afetivo, pode muito bem variar.

Em mulheres com condições clínicas de dor, no entanto, variações cíclicas na sensibilidade à dor podem ser demonstradas. Por exemplo, embora não seja observada diferença na sensibilidade retal à distensão do balão ao longo do ciclo em mulheres saudáveis, naquelas com SII é observada uma sensibilidade aumentada durante a fase menstrual15. Da mesma forma, variações na sensibilidade à dor também foram demonstradas em mulheres com CI, dismenorreia e fibromialgia.

Embora muitos estudos tenham tentado estabelecer os efeitos dos hormônios na percepção experimental da dor em mulheres, poucos observaram seus efeitos nos homens. Um pequeno estudo mostrou que a testosterona está associada a uma sensibilidade reduzida à estimulação tátil, tanto no dedo quanto no pênis16, enquanto em ratos o tratamento com testosterona está associado a uma redução dos limiares de dor.17

“A interação hormonal na cabeça de uma mulher cria sua realidade. Seus hormônios dizem a ela no dia a dia o que é importante. Eles moldam seus desejos e valores.

– Abhijit Naskar, Neurosutra: A coleção Abhijit Naskar

EMOÇÃO

Além de seu aspecto sensorial, a dor é uma experiência emocional. Portanto, é de interesse que os padrões de tempo de vida nos sintomas de dor em homens e mulheres sejam espelhados de perto pelos transtornos de humor18, embora com a adição de um pico perimenopausal nos transtornos de humor. Comparando a pós-puberdade com a pré-puberdade, as taxas de depressão significativa aumentaram duas vezes nos meninos, mas mais de quatro vezes nas meninas19. No Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (PMD), não há evidências de que ocorram níveis anormais de hormônios (diferentemente da depressão associada à disfunção tireoidiana ou hipofisária), pelo contrário, parece que algumas mulheres são mais sensíveis aos efeitos desestabilizadores desses hormônios20. Portanto, não é inconcebível que uma situação semelhante possa existir para a dor.

POSSÍVEIS LOCAIS E MECANISMOS DE AÇÃO

A visão tradicional dos hormônios esteroides sexuais era que eles agem em receptores específicos de membrana ao longo do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal para alterar a transcrição para baixo.

Nota do editor do blog: a transcrição neuronal para cima (upstream) vai em direção ao extremo 5′ da molécula de RNA e a transcrição para baixo (downstream) vai em direção ao extremo 3′.

Esses efeitos levariam horas ou dias para aparecer. Trabalhos mais recentes desafiaram essa visão. Alterações rápidas e reversíveis na excitabilidade neuronal no cérebro e na medula espinhal foram demonstradas secundariamente à administração de hormônios esteroides, que não podem ser efeitos genômicos21. Os receptores de estrogênio e andrógeno foram identificados em todo o corpo, inclusive nos sistemas nervosos periférico e central, apoiando a ideia de que eles desempenham um papel fora da função reprodutiva. Para complicar ainda mais, esses esteroides também podem ser sintetizados no próprio sistema nervoso central a partir do colesterol endógeno22 e a ativação de diferentes subtipos de receptores (por exemplo, receptores de estrogênio (ER) α e β) podem exercer efeitos diferentes.

Sabe-se agora que as ações dos hormônios esteroides sexuais no cérebro podem ser tanto organizacionais (durante o desenvolvimento no útero e no início da vida neonatal) quanto ativas. Foi demonstrado que a exposição a hormônios esteroides durante o desenvolvimento do cérebro afeta vários comportamentos sexualmente dimórficos em várias espécies, incluindo padrões de jogo, comportamento sexual, aprendizado espacial, comportamento materno e canto dos pássaros23. Esses hormônios podem se originar da circulação materna (endógena ou exógena), do próprio feto ou de um irmão gêmeo/ninhada. Estudos em animais sugerem que a exposição neonatal à testosterona é necessária para ver uma resposta masculina à dor24 e à analgesia da morfina25 enquanto a exposição precoce aos estrógenos altera tanto a anatomia quanto a fisiologia do hipocampo26. No sistema nervoso desenvolvido, os hormônios esteroides podem modular a neurotransmissão no cérebro, medula espinhal e nervos periféricos, alterar a excitabilidade de áreas cerebrais específicas e influenciar a disponibilidade de receptores para si e outros ligantes, incluindo opiáceos e serotonina272829. Além disso, é sabido que a progesterona possui ações GABAérgicas e, portanto, provavelmente afeta a dor30. Acreditamos que esses efeitos no Sistema Nervoso Central podem ter uma influência substancial na percepção da dor.

Estruturas periféricas fora do sistema reprodutivo e nervoso também podem ser afetadas por hormônios esteroides, incluindo o sistema imunológico, osso, superfícies articulares, ligamentos e vasos sanguíneos31. Assim, alterações na estrutura ou função desses “órgãos-alvo” secundárias a variações nos níveis de hormônios esteroides sexuais também podem aumentar ou diminuir a sensação de dor e/ou podem estar envolvidas no próprio processo da doença. É provável, portanto, que os hormônios exerçam seu efeito sobre a dor em vários locais (Tabela 1).

EstrogênioProgesteronaTestosterona
Cérebro↑ Disponibilidade do receptor Mu-opioideAnsiolíticoAnalgésico
↑ Excitabilidade hipocampalSedativo↑ ↓ limiar convulsivo
↑ 5-HTAnalgésico↑ Noradrenalina
↓ NoradrenalinaAnticonvulsivoMediar o comportamento agressivo
↑ ↓ ansiedade / estresseModular GABAEfeitos organizacionais sobre comportamentos sexualmente dimórficos
Promover mielinização
Mediar a agressão masculina contra criançasModular opioides endógenos
Regular a atividade da aromatase
Medula espinhalModular a resposta do corno dorsal à dorMediar a hipersensibilidade após danos na raiz nervosaModular a resposta do corno dorsal na dor neuropática
Neuroprotetor
Nervo PeriféricoSensibilizar aferentes uterinos e cervicais ↑ atividade nociceptora glutamatérgicaNeuroprotetorFacilitar a liberação de ACh
Sistema imunológicoΔ proliferação e fenótipo de células T e BAnti-inflamatório↓ resposta imune celular
Δ balanço de citocinas e imunoglobulinasModular a resposta imune
Sistema musculo-esquelético↑ deposição óssea↑ deposição óssea↑ densidade e força óssea
↑ recuperação da massa muscular após desusoRelaxante do músculo liso↑ massa muscular
Sistema cardiovascularΔ SEM síntese↑ vasodilatação↑ vasoconstrição
Δ vasodilatação

CONCLUSÕES

Assim, pode-se ver que existem evidências abundantes de que os hormônios esteroides sexuais afetam a dor e que isso pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas diferenças na experiência da dor entre homens e mulheres. No entanto, também está claro que o relacionamento não é simples. É provável que envolva efeitos e ações organizacionais e ativadores dependentes da dose em vários locais fora do sistema reprodutivo, incluindo uma grande variedade no sistema nervoso, bem como efeitos nos próprios processos da doença. Além disso, pode haver interações entre os diferentes hormônios que também precisam ser levadas em consideração. Mais pesquisas são necessárias para melhorar nosso entendimento dessa área complexa e nosso gerenciamento de condições dolorosas.

Tradução do artigo Hormones and their Interaction with the Pain Experience, publicado na Revista Pain em Dezembro/2008 2(2): 20-24

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